В первых числах июля 1941 года поступил приказ демонтировать и эвакуировать в Караганду часть оборудования ВОГРЭС. Состав из 200 железнодорожных вагонов отправился на восток, этим же поездом выехала часть воронежских энергетиков с семьями.

Линия фронта приближалась. Чтобы защитить станцию от бомбежек, на ней срезали дымовые трубы до одного метра над крышей котельной, таким образом обеспечивая светомаскировку. Все оконные проемы плотно зашторивались. В машинном зале было невыносимо жарко, железные поручни нагревались так, что их едва терпела рука.

В 1942 году участились налеты вражеских бомбардировщиков. Бомбили трансформаторные пункты, линии электропередачи. В июне вблизи станции повредило кабель 35 кВ, в здании выбило стекла. Нагрузка ВОГРЭС снизилась до 2 мегаватт, обслуживающего персонала становилось все меньше, подвозом угля занимались главный инженер с начальником теплосилового цеха и два кочегара. Все потребители энергии ВОГРЭС были отключены, станция работала на собственные нужды. Город погрузился в полную темноту.

Несмотря на это, станция оставалась для воронежцев символов жизни города. «Над городом волнами проносятся десятки вражеских самолетов. Со страшным гулом обваливаются стены, рушатся здания. Взгляды горожан обращаются к левому берегу, останавливаются на ВОГРЭСе, она со своими дымящими трубами походит на линкор, бросивший якорь у города. Сколько на нее было сброшено бомб, но она стоит нерушимо и продолжает работать. Своим монументальным видом она производит впечатление нетронутой силы и вселяет бодрость. Значит, город еще живет! Электростанция — его сердце, его дыхание», — писал Михаила Булавин в книге «Огни ВОГРЭСа».

3 июля 1942 года немцы прорвали за Доном линию обороны и устремились к Воронежу. Чтобы не допустить захвата стратегически важного объекта, работники станции, которых к тому времени осталось 12 человек, заминировали цеха с таким расчетом, чтобы вывести ГРЭС из рабочего состояния, не давая врагу использовать ее, и сохранить при этом возможность дальнейшего восстановления.

К восстановлению разрушенной станции энергетики приступили спустя полгода, сразу после освобождения Воронежа. В 11 часов утра 25 января 1943 года правобережная часть города была полностью очищена от оккупантов. На балконе гостиницы «Воронеж» (площадь Ленина, дом 8) бойцы 60-ой армии водрузили Красное знамя.

Уже на следующий день, 26 января 1943 года, Государственный Комитет Обороны принял решение о полном восстановлении ВОГРЭС в две очереди.

За время военных действий до изгнания из Воронежа немецких оккупантов по строениям ВОГРЭС было выпущено свыше 1000 снарядов и мин, при этом на территории станции обнаружено свыше ста не неразорвавшихся артиллерийских снарядов. По воспоминаниям очевидцев, «территория станции все время подвергалась минометному обстрелу, главный корпус немцы стали расстреливать прямой наводкой из 225 миллиметровых орудий. Малейшее движение на станции вызывало немедленный пулеметный и автоматный огонь. Были часы, когда станция находилась под воздействием огня всех видов оружия».

Главный корпус представлял собой железобетонный остов. Складские и вспомогательные помещения, главная контора энергокомбината, клуб, все жилые дома, детские сад и детские ясли были сожжены и разрушены.

Восстановительные работы шли круглосуточно. Работали вручную, женщины наравне с мужчинами таскали носилки с бетоном и кирпичами на верхние этажи.

На 31 декабря 1943 года был назначен пробный пуск возрожденной ВОГРЭС. Подготовка к пуску шла в невероятно сложных условиях. Из-за сильных морозов утеплить такое огромное здание не представлялось возможным. Внутри помещения температура опускалась до минус 8 градусов, поэтому в машинном зале расставляли множество нефтяных печек. Рабочие с факелами в руках прогревали трубопроводы.

Персонал, сплоченный единой задачей — запустить станцию — не давал себе послабления. В январе 1944 года ВОГРЭС возобновила выработку и отпуск электроэнергии.